Нойр булчирхайн хорт хавдар нь дэлхийн хамгийн үхлийн аюултай хавдрын нэг бөгөөд тавилан муутай байдаг. Тиймээс нойр булчирхайн хорт хавдрын өндөр эрсдэлтэй өвчтөнүүдийг тодорхойлж, эмчилгээг тохируулж, эдгээр өвчтөнүүдийн тавилан сайжрахын тулд нарийн таамаглалын загвар шаардлагатай байна.
Бид UCSC Xena мэдээллийн сангаас Хорт хавдрын геномын атлас (TCGA) нойр булчирхайн аденокарцинома (PAAD) РНХ-ийн секвенция өгөгдлийг авч, корреляцийн шинжилгээгээр дархлаатай холбоотой lncRNA-г (irlncRNA) тодорхойлж, нойр булчирхайн эдийн TCGA болон генотипийн эдийн илэрхийлэл (GTEx)-ээс TCGA болон хэвийн нойр булчирхайн аденокарцинома эдүүдийн ялгааг тодорхойлсон. DEirlncRNA)-г нойр булчирхайн эдийн TCGA болон генотипийн эдийн илэрхийлэл (GTEx)-ээс авсан. Дараа нь бид муруй доорх талбайг тооцоолж, өндөр ба бага эрсдэлтэй нойр булчирхайн аденокарциноматай өвчтөнүүдийг тодорхойлох оновчтой таслах утгыг тодорхойлсон. Өндөр ба бага эрсдэлтэй нойр булчирхайн хорт хавдартай өвчтөнүүдийн эмнэлзүйн шинж чанар, дархлааны эсийн нэвчилт, дархлаа дарангуйлах бичил орчин, хими эмчилгээний эсэргүүцлийг харьцуулах.
Бид 20 DEirlncRNA хосыг тодорхойлж, өвчтөнүүдийг оновчтой таслах утгын дагуу бүлэглэсэн. Бидний тавилан шинжилж буй загвар нь PAAD-тай өвчтөнүүдийн тавилан таамаглахад мэдэгдэхүйц үр дүнтэй болохыг бид харуулсан. ROC муруйн AUC нь 1 жилийн урьдчилсан мэдээнд 0.905, 2 жилийн урьдчилсан мэдээнд 0.942, 3 жилийн урьдчилсан мэдээнд 0.966 байна. Өндөр эрсдэлтэй өвчтөнүүдийн амьдрах чадвар бага, эмнэлзүйн шинж чанар муу байсан. Мөн бид өндөр эрсдэлтэй өвчтөнүүд дархлаа дарангуйлагдсан бөгөөд дархлаа эмчилгээнд тэсвэртэй болж болзошгүйг харуулсан. Тооцооллын урьдчилсан мэдээний хэрэгслүүд дээр үндэслэн паклитаксел, сорафениб, эрлотиниб зэрэг хорт хавдрын эсрэг эмийг үнэлэх нь PAAD-тай өндөр эрсдэлтэй өвчтөнүүдэд тохиромжтой байж болох юм.
Ерөнхийдөө бидний судалгаагаар нойр булчирхайн хорт хавдартай өвчтөнүүдэд ирээдүйтэй тавилан үнэ цэнийг харуулсан хосолсон irlncRNA дээр суурилсан шинэ тавилан эрсдэлийн загварыг бий болгосон. Бидний тавилан эрсдэлийн загвар нь эмчилгээнд тохиромжтой PAAD өвчтэй хүмүүсийг ялгахад тусалж магадгүй юм.
Нойр булчирхайн хорт хавдар нь таван жилийн амьдрах чадвар багатай, өндөр зэрэглэлтэй хорт хавдар юм. Оношлогоо хийх үед ихэнх өвчтөнүүд аль хэдийн хүндэрсэн шатандаа орсон байдаг. COVID-19 цар тахлын үед эмч, сувилагчид нойр булчирхайн хорт хавдартай өвчтөнүүдийг эмчлэхдээ асар их дарамтанд ордог бөгөөд өвчтөнүүдийн гэр бүл эмчилгээний шийдвэр гаргахдаа олон дарамттай тулгардаг [1, 2]. Неоадъювант эмчилгээ, мэс заслын резекц, туяа эмчилгээ, хими эмчилгээ, зорилтот молекулын эмчилгээ, дархлааны хяналтын цэгийн дарангуйлагч (ICI) зэрэг DOAD-ийн эмчилгээнд ихээхэн ахиц дэвшил гарсан ч өвчтөнүүдийн зөвхөн 9% нь оношлогдсоноос хойш таван жилийн дараа амьд үлддэг [3]. ], 4]. Нойр булчирхайн аденокарциномагийн эрт үеийн шинж тэмдгүүд нь хэвийн бус байдаг тул өвчтөнүүдийг ихэвчлэн хүндэрсэн шатанд нь үсэрхийлэл оношлодог [5]. Тиймээс тухайн өвчтөний хувьд хувь хүнд тохирсон цогц эмчилгээ нь зөвхөн амьдрах хугацааг уртасгахаас гадна амьдралын чанарыг сайжруулахын тулд бүх эмчилгээний сонголтуудын давуу болон сул талуудыг жинлэх ёстой [6]. Тиймээс өвчтөний тавиланг зөв үнэлэхийн тулд үр дүнтэй таамаглалын загвар шаардлагатай [7]. Тиймээс PAAD өвчтэй хүмүүсийн амьд үлдэх хугацаа болон амьдралын чанарыг тэнцвэржүүлэхийн тулд зохих эмчилгээг сонгож болно.
PAAD-ийн тааруухан тавилан нь голчлон химийн эмэнд тэсвэртэй байдлаас үүдэлтэй юм. Сүүлийн жилүүдэд дархлааны хяналтын цэгийн дарангуйлагчдыг хатуу хавдрын эмчилгээнд өргөн хэрэглэж байна [8]. Гэсэн хэдий ч нойр булчирхайн хорт хавдрын үед ICI хэрэглэх нь ховор тохиолдолд амжилттай байдаг [9]. Тиймээс ICI эмчилгээнээс ашиг хүртэх өвчтөнүүдийг тодорхойлох нь чухал юм.
Урт кодчилдоггүй РНХ (lncRNA) нь >200 нуклеотидын транскрипттэй кодчилдоггүй РНХ-ийн нэг төрөл юм. LncRNA нь өргөн тархсан бөгөөд хүний транскриптомын 80 орчим хувийг эзэлдэг [10]. Олон тооны судалгаагаар lncRNA дээр суурилсан прогноз загварууд нь өвчтөний прогнозыг үр дүнтэй урьдчилан таамаглаж чаддаг болохыг харуулсан [11, 12]. Жишээлбэл, хөхний хорт хавдрын прогнозын шинж тэмдгийг бий болгохын тулд аутофагитай холбоотой 18 lncRNA-г тодорхойлсон [13]. Глиомын прогнозын шинж чанарыг тогтоохын тулд дархлаатай холбоотой зургаан өөр lncRNA-г ашигласан [14].
Нойр булчирхайн хорт хавдрын үед зарим судалгаагаар өвчтөний тавилан таамаглахын тулд lncRNA дээр суурилсан гарын үсэг тогтоожээ. Нойр булчирхайн аденокарциномад ROC муруйн доорх талбай (AUC) ердөө 0.742, нийт амьдрах хугацаа (OS) 3 жил бүхий 3-lncRNA гарын үсэг тогтоогдсон [15]. Үүнээс гадна, lncRNA-ийн илэрхийлэлийн утга нь өөр өөр геном, өөр өөр өгөгдлийн формат, өөр өөр өвчтөнд харилцан адилгүй байдаг бөгөөд урьдчилан таамаглах загварын гүйцэтгэл тогтворгүй байдаг. Тиймээс бид илүү нарийвчлалтай, тогтвортой урьдчилан таамаглах загварыг бий болгохын тулд дархлаатай холбоотой lncRNA (irlncRNA) гарын үсэг үүсгэхийн тулд хослох болон давталтын шинэ загварчлалын алгоритмыг ашигладаг [8].
Хэвийн болгосон RNAseq өгөгдөл (FPKM) болон нойр булчирхайн хорт хавдрын клиник TCGA болон генотипийн эдийн экспрессийн (GTEx) өгөгдлийг UCSC XENA мэдээллийн сангаас (https://xenabrowser.net/datapages/) авсан. GTF файлуудыг Ensembl мэдээллийн сангаас (http://asia.ensembl.org) авч, RNAseq-ээс lncRNA экспрессийн профайлыг гаргаж авахад ашигласан. Бид дархлаатай холбоотой генүүдийг ImmPort мэдээллийн сангаас (http://www.immport.org) татаж аваад корреляцийн шинжилгээг ашиглан дархлаатай холбоотой lncRNA-г (irlncRNAs) тодорхойлсон (p < 0.001, r > 0.4). TCGA-PAAD когорт дахь (|logFC| > 1 ба FDR) <0.05) GEPIA2 мэдээллийн сангаас (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) авсан irlncRNA болон дифференциалаар илэрхийлэгдсэн lncRNA-г гаталж дифференциалаар илэрхийлэгдсэн irlncRNA-г (DEirlncRNAs) тодорхойлсон.
Энэ аргыг өмнө нь мэдээлсэн [8]. Тодруулбал, бид хосолсон lncRNA A болон lncRNA B-г орлуулахын тулд X-ийг байгуулдаг. lncRNA A-ийн илэрхийлэлийн утга нь lncRNA B-ийн илэрхийллийн утгаас өндөр байх үед X-ийг 1 гэж тодорхойлдог, эс тэгвээс X-ийг 0 гэж тодорхойлдог. Тиймээс бид 0 эсвэл – 1 матриц авч болно. Матрицын босоо тэнхлэг нь дээж бүрийг, хэвтээ тэнхлэг нь 0 эсвэл 1 утгатай DEirlncRNA хос бүрийг илэрхийлнэ.
Нэг хувьсагчийн регрессийн шинжилгээг дараа нь Лассо регрессийг ашиглан прогноз DEirlncRNA хосуудыг илрүүлсэн. Лассо регрессийн шинжилгээнд 1000 удаа давтагдсан 10 дахин хөндлөн баталгаажуулалтыг ашигласан (p < 0.05), нэг удаагийн гүйлт тутамд 1000 санамсаргүй өдөөлт. DEirlncRNA хос бүрийн давтамж 1000 мөчлөгт 100 дахин давтагдсан үед прогноз эрсдэлийн загварыг байгуулахын тулд DEirlncRNA хосуудыг сонгосон. Дараа нь бид PAAD өвчтөнүүдийг өндөр ба бага эрсдэлтэй бүлэгт ангилах оновчтой таслах утгыг олохын тулд AUC муруйг ашигласан. Загвар бүрийн AUC утгыг мөн тооцоолж, муруй болгон зурсан. Хэрэв муруй нь хамгийн их AUC утгыг харуулсан хамгийн өндөр цэгт хүрвэл тооцооллын процесс зогсож, загварыг хамгийн сайн нэр дэвшигч гэж үзнэ. 1, 3 ба 5 жилийн ROC муруйн загваруудыг бүтээсэн. Прогноз эрсдэлийн загварын бие даасан прогноз гүйцэтгэлийг шалгахын тулд нэг хувьсагчийн болон олон хувьсагчийн регрессийн шинжилгээг ашигласан.
Дархлааны эсийн нэвчилтийн түвшинг судлахын тулд XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS, болон CIBERSORT зэрэг долоон хэрэгслийг ашиглана уу. Дархлааны эсийн нэвчилтийн өгөгдлийг TIMER2 мэдээллийн сангаас татаж авсан (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3). Баригдсан загварын өндөр ба бага эрсдэлтэй бүлгүүдийн хоорондох дархлааны нэвчилтийн эсийн агууламжийн зөрүүг Wilcoxon гарын үсэгтэй зэрэглэлийн тест ашиглан шинжилсэн бөгөөд үр дүнг дөрвөлжин графикт харуулав. Эрсдэлийн онооны утга ба дархлааны нэвчилтийн эсүүдийн хоорондын хамаарлыг шинжлэхийн тулд жадны корреляцийн шинжилгээг хийсэн. Үүссэн корреляцийн коэффициентийг лолипоп хэлбэрээр харуулав. Ач холбогдлын босгыг p < 0.05 гэж тогтоосон. Уг процедурыг R багц ggplot2 ашиглан гүйцэтгэсэн. Загвар болон дархлааны эсийн нэвчилтийн түвшинтэй холбоотой генийн экспрессийн түвшингийн хоорондын хамаарлыг судлахын тулд бид ggstatsplot багц болон хийл графикийн дүрслэлийг хийсэн.
Нойр булчирхайн хорт хавдрын эмнэлзүйн эмчилгээний хэв маягийг үнэлэхийн тулд бид TCGA-PAAD когорт дахь түгээмэл хэрэглэгддэг хими эмчилгээний эмийн IC50-ийг тооцоолсон. Өндөр ба бага эрсдэлтэй бүлгүүдийн хоорондох хагас дарангуйлах концентрацийн (IC50) зөрүүг Wilcoxon-ийн гарын үсэгтэй зэрэглэлийн тест ашиглан харьцуулсан бөгөөд үр дүнг R-д pRRethetic болон ggplot2 ашиглан үүсгэсэн хайрцаг диаграмм хэлбэрээр харуулав. Бүх аргууд нь холбогдох удирдамж, хэм хэмжээг дагаж мөрддөг.
Бидний судалгааны ажлын урсгалыг Зураг 1-т үзүүлэв. lncRNA болон дархлаатай холбоотой генүүдийн хоорондын корреляцийн шинжилгээг ашиглан бид p < 0.01 ба r > 0.4 бүхий 724 irlncRNA-г сонгосон. Дараа нь бид GEPIA2-ийн ялгавартай илэрхийлэгдсэн lncRNA-г шинжилсэн (Зураг 2A). Нойр булчирхайн аденокарцинома болон хэвийн нойр булчирхайн эд (|logFC| > 1, FDR < 0.05) хооронд нийт 223 irlncRNA-г ялгавартай илэрхийлсэн бөгөөд эдгээрийг DEirlncRNA гэж нэрлэсэн.
Урьдчилан таамаглах эрсдэлийн загваруудыг байгуулах. (A) Дифференциалаар илэрхийлэгдсэн lncRNA-ийн галт уулын график. (B) 20 DEirlncRNA хосын лассо коэффициентийн тархалт. (C) LASSO коэффициентийн тархалтын хэсэгчилсэн магадлалын дисперс. (D) 20 DEirlncRNA хосын нэг хувьсагчтай регрессийн шинжилгээг харуулсан ойн график.
Дараа нь бид 223 DEirlncRNA-г хослуулан 0 эсвэл 1 матриц байгуулсан. Нийт 13,687 DEirlncRNA хосыг тодорхойлсон. Нэг хувьсагчтай болон лассо регрессийн шинжилгээний дараа 20 DEirlncRNA хосыг эцэст нь тавилангийн эрсдэлийн загварыг байгуулахын тулд туршиж үзсэн (Зураг 2B-D). Лассо болон олон регрессийн шинжилгээний үр дүнд үндэслэн бид TCGA-PAAD когорт дахь өвчтөн бүрийн эрсдэлийн оноог тооцоолсон (Хүснэгт 1). Лассо регрессийн шинжилгээний үр дүнд үндэслэн бид TCGA-PAAD когорт дахь өвчтөн бүрийн эрсдэлийн оноог тооцоолсон. ROC муруйн AUC нь 1 жилийн эрсдэлийн загварын таамаглалд 0.905, 2 жилийн таамаглалд 0.942, 3 жилийн таамаглалд 0.966 байсан (Зураг 3A-B). Бид 3.105 гэсэн оновчтой босго утгыг тогтоож, TCGA-PAAD когорт өвчтөнүүдийг өндөр ба бага эрсдэлтэй бүлэгт ангилж, өвчтөн бүрийн амьд үлдэх үр дүн болон эрсдэлийн онооны тархалтыг харуулсан (Зураг 3C-E). Каплан-Мейерийн шинжилгээгээр өндөр эрсдэлтэй бүлгийн PAAD өвчтөнүүдийн амьд үлдэх түвшин бага эрсдэлтэй бүлгийн өвчтөнүүдийнхээс мэдэгдэхүйц бага байсан (p < 0.001) (Зураг 3F).
Таамаглалын эрсдэлийн загваруудын хүчин төгөлдөр байдал. (A) Таамаглалын эрсдэлийн загварын ROC. (B) 1, 2, 3 жилийн ROC таамаглалын эрсдэлийн загварууд. (C) Таамаглалын эрсдэлийн загварын ROC. Хамгийн оновчтой хязгаарын цэгийг харуулна. (DE) Амьд үлдэх байдлын тархалт (D) болон эрсдэлийн оноо (E). (F) Өндөр ба бага эрсдэлтэй бүлгийн PAAD өвчтөнүүдийн Каплан-Мейерийн шинжилгээ.
Бид эрсдэлийн онооны зөрүүг эмнэлзүйн шинж чанараар нь цаашид үнэлсэн. Туузны график (Зураг 4A) нь эмнэлзүйн шинж чанар болон эрсдэлийн онооны хоорондын ерөнхий хамаарлыг харуулж байна. Ялангуяа ахимаг насны өвчтөнүүдийн эрсдэлийн оноо өндөр байсан (Зураг 4B). Үүнээс гадна, II үе шаттай өвчтөнүүд I үе шаттай өвчтөнүүдээс эрсдэлийн оноо өндөр байсан (Зураг 4C). PAAD өвчтөнүүдийн хавдрын зэргийн хувьд 3-р зэрэглэлийн өвчтөнүүд 1 ба 2-р зэрэглэлийн өвчтөнүүдээс эрсдэлийн оноо өндөр байсан (Зураг 4D). Бид цааш нь нэг хувьсагчтай болон олон хувьсагчтай регрессийн шинжилгээ хийж, эрсдэлийн оноо (p < 0.001) болон нас (p = 0.045) нь PAAD өвчтөнүүдийн бие даасан тавилантай хүчин зүйл болохыг харуулсан (Зураг 5A-B). ROC муруй нь PAAD өвчтөнүүдийн 1, 2, 3 жилийн амьд үлдэх хугацааг урьдчилан таамаглахад эрсдэлийн оноо нь бусад эмнэлзүйн шинж чанараас илүү болохыг харуулсан (Зураг 5C-E).
Таамаглалын эрсдэлийн загваруудын эмнэлзүйн шинж чанарууд. Гистограмм (A) нь TCGA-PAAD когорт дахь өвчтөнүүдийн (B) нас, (C) хавдрын үе шат, (D) хавдрын зэрэг, эрсдэлийн оноо, хүйсийг харуулна. **p < 0.01
Таамаглалын эрсдэлийн загваруудын бие даасан урьдчилсан шинжилгээ. (AB) Таамаглалын эрсдэлийн загварууд болон эмнэлзүйн шинж чанаруудын нэг хувьсагчтай (A) ба олон хувьсагчтай (B) регрессийн шинжилгээ. (CE) Таамаглалын эрсдэлийн загварууд болон эмнэлзүйн шинж чанаруудын 1, 2, 3 жилийн ROC
Тиймээс бид цаг хугацаа болон эрсдэлийн онооны хоорондын хамаарлыг судалсан. Бид PAAD өвчтөнүүдийн эрсдэлийн оноо нь CD8+ Т эсүүд болон NK эсүүдтэй урвуу хамааралтай болохыг тогтоосон (Зураг 6A), энэ нь өндөр эрсдэлтэй бүлэгт дархлааны үйл ажиллагаа дарангуйлагдсан байгааг харуулж байна. Мөн бид өндөр ба бага эрсдэлтэй бүлгүүдийн хоорондох дархлааны эсийн нэвчилтийн ялгааг үнэлж, ижил үр дүнг олсон (Зураг 7). Өндөр эрсдэлтэй бүлэгт CD8+ Т эсүүд болон NK эсүүдийн нэвчилт бага байсан. Сүүлийн жилүүдэд дархлааны хяналтын цэгийн дарангуйлагч (ICI)-ийг хатуу хавдрын эмчилгээнд өргөн хэрэглэж байна. Гэсэн хэдий ч нойр булчирхайн хорт хавдрын үед ICI-ийг хэрэглэх нь ховор амжилттай болсон. Тиймээс бид өндөр ба бага эрсдэлтэй бүлгүүдэд дархлааны хяналтын цэгийн генийн экспрессийг үнэлсэн. Бид CTLA-4 болон CD161 (KLRB1) нь бага эрсдэлтэй бүлэгт хэт их илэрхийлэгдсэн болохыг тогтоосон (Зураг 6B-G), энэ нь бага эрсдэлтэй бүлэгт PAAD өвчтөнүүд ICI-д мэдрэмтгий байж болохыг харуулж байна.
Таамаглалын эрсдэлийн загвар ба дархлааны эсийн нэвчилт хоорондын хамаарлын шинжилгээ. (A) Таамаглалын эрсдэлийн загвар ба дархлааны эсийн нэвчилт хоорондын хамаарал. (BG) Өндөр ба бага эрсдэлтэй бүлгүүдэд генийн экспрессийг заана. (HK) Өндөр ба бага эрсдэлтэй бүлгүүдэд тодорхой хорт хавдрын эсрэг эмийн IC50 утга. *p < 0.05, **p < 0.01, ns = ач холбогдолгүй
Бид TCGA-PAAD бүлэгт эрсдэлийн оноо болон нийтлэг хими эмчилгээний бодисуудын хоорондын хамаарлыг цаашид үнэлсэн. Бид нойр булчирхайн хорт хавдрын үед түгээмэл хэрэглэгддэг хорт хавдрын эсрэг эмийг хайж, өндөр ба бага эрсдэлтэй бүлгүүдийн хоорондох IC50 утгын ялгааг шинжилсэн. Үр дүнгээс харахад AZD.2281 (олапариб)-ийн IC50 утга нь өндөр эрсдэлтэй бүлэгт өндөр байсан нь өндөр эрсдэлтэй бүлэгт байгаа PAAD өвчтөнүүд AZD.2281 эмчилгээнд тэсвэртэй байж болохыг харуулж байна (Зураг 6H). Үүнээс гадна, паклитаксел, сорафениб, эрлотинибийн IC50 утга нь өндөр эрсдэлтэй бүлэгт бага байсан (Зураг 6I-K). Бид цааш нь өндөр эрсдэлтэй бүлэгт IC50 утга өндөртэй 34 хорт хавдрын эсрэг эм, өндөр эрсдэлтэй бүлэгт IC50 утга багатай 34 хорт хавдрын эсрэг эмийг тодорхойлсон (Хүснэгт 2).
lncRNA, mRNA, miRNA нь өргөн тархсан бөгөөд хорт хавдрын хөгжилд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг гэдгийг үгүйсгэх аргагүй юм. Хэд хэдэн төрлийн хорт хавдрын нийт амьд үлдэхийг урьдчилан таамаглахад mRNA эсвэл miRNA-ийн чухал үүргийг нотлох хангалттай нотолгоо байдаг. Эргэлзээгүй олон тавилан эрсдэлийн загварууд нь lncRNA-д суурилдаг. Жишээлбэл, Луо нар. Судалгаагаар LINC01094 нь PC-ийн тархалт болон үсэрхийлэлд гол үүрэг гүйцэтгэдэг бөгөөд LINC01094-ийн өндөр экспресс нь нойр булчирхайн хорт хавдартай өвчтөнүүдийн амьд үлдэх чадвар муу байгааг харуулж байна [16]. Лин нар танилцуулсан судалгаагаар lncRNA FLVCR1-AS1-ийн бууралт нь нойр булчирхайн хорт хавдартай өвчтөнүүдийн тавилан муутай холбоотой болохыг харуулсан [17]. Гэсэн хэдий ч дархлаатай холбоотой lncRNA-г хорт хавдартай өвчтөнүүдийн нийт амьд үлдэхийг урьдчилан таамаглах тал дээр харьцангуй бага хэлэлцдэг. Сүүлийн үед хорт хавдартай өвчтөнүүдийн амьд үлдэхийг урьдчилан таамаглах, улмаар эмчилгээний аргыг тохируулахын тулд тавилан эрсдэлийн загваруудыг бий болгоход ихээхэн хэмжээний ажил хийгдсэн [18, 19, 20]. Хорт хавдрын эхлэл, явц, хими эмчилгээ зэрэг эмчилгээний хариу урвалд дархлааны нэвчилтүүд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг хүлээн зөвшөөрөх нь улам бүр нэмэгдэж байна. Олон тооны судалгаагаар хавдрын нэвчилттэй дархлааны эсүүд нь цитотоксик хими эмчилгээний хариу урвалд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг баталсан [21, 22, 23]. Хавдрын дархлааны бичил орчин нь хавдрын өвчтөнүүдийн амьд үлдэх чухал хүчин зүйл болдог [24, 25]. Дархлаа эмчилгээ, ялангуяа ICI эмчилгээг хатуу хавдрын эмчилгээнд өргөн хэрэглэдэг [26]. Дархлаатай холбоотой генийг тавилан оношлох эрсдэлийн загварыг бий болгоход өргөн ашигладаг. Жишээлбэл, Су нар. Дархлаатай холбоотой тавилан оношлох эрсдэлийн загвар нь өндгөвчний хорт хавдартай өвчтөнүүдийн тавилан оношлоход уураг кодчилдог генүүд дээр суурилдаг [27]. lncRNA зэрэг кодчилдоггүй генүүд нь тавилан оношлох эрсдэлийн загварыг бий болгоход тохиромжтой [28, 29, 30]. Луо нар дархлаатай холбоотой дөрвөн lncRNA-г туршиж, умайн хүзүүний хорт хавдрын эрсдэлийн урьдчилан таамаглах загварыг бүтээжээ [31]. Хан нар. Нийт 32 ялгавартай илэрхийлэгдсэн транскрипцийг тодорхойлсон бөгөөд үүнд үндэслэн 5 чухал транскрипц бүхий таамаглалын загварыг бий болгосон бөгөөд үүнийг бөөр шилжүүлэн суулгасны дараа биопсигоор батлагдсан цочмог татгалзлыг урьдчилан таамаглах өндөр зөвлөмжтэй хэрэгсэл болгон санал болгосон [32].
Эдгээр загваруудын ихэнх нь уургийн кодчилдог генүүд эсвэл кодчилдоггүй генүүд болох генийн экспрессийн түвшинд суурилдаг. Гэсэн хэдий ч ижил ген нь өөр өөр геном, өгөгдлийн формат болон өөр өөр өвчтөнд өөр өөр экспрессийн утгатай байж болох бөгөөд энэ нь урьдчилан таамаглах загварт тогтворгүй тооцоолол хийхэд хүргэдэг. Энэхүү судалгаанд бид яг тодорхой экспрессийн утгаас үл хамааран хоёр хос lncRNA-тай боломжийн загварыг бүтээсэн.
Энэхүү судалгаанд бид дархлаатай холбоотой генүүдтэй корреляцийн шинжилгээгээр анх удаа irlncRNA-г тодорхойлсон. Бид 223 DEirlncRNA-г ялгавартай илэрхийлэгдсэн lncRNA-тай эрлийзжүүлэлтээр шалгасан. Хоёрдугаарт, бид нийтлэгдсэн DEirlncRNA хослох аргад үндэслэн 0 эсвэл 1 матрицыг бүтээсэн [31]. Дараа нь бид DEirlncRNA хосыг тодорхойлж, урьдчилан таамаглах эрсдэлийн загварыг бий болгохын тулд нэг хувьсагчтай болон лассо регрессийн шинжилгээ хийсэн. Бид PAAD өвчтэй хүмүүсийн эрсдэлийн оноо болон эмнэлзүйн шинж чанаруудын хоорондын хамаарлыг цаашид шинжилсэн. Бидний PAAD өвчтөнүүдийн бие даасан урьдчилан таамаглах хүчин зүйл болох урьдчилан таамаглах эрсдэлийн загвар нь өндөр зэрэглэлийн өвчтөнүүдийг бага зэрэглэлийн өвчтөнүүдээс, өндөр зэрэглэлийн өвчтөнүүдийг бага зэрэглэлийн өвчтөнүүдээс үр дүнтэй ялгаж чаддаг болохыг бид тогтоосон. Нэмж дурдахад, урьдчилан таамаглах эрсдэлийн загварын ROC муруйн AUC утга нь 1 жилийн урьдчилсан мэдээнд 0.905, 2 жилийн урьдчилсан мэдээнд 0.942, 3 жилийн урьдчилсан мэдээнд 0.966 байв.
Судлаачид CD8+ Т эсийн нэвчилт өндөртэй өвчтөнүүд ICI эмчилгээнд илүү мэдрэмтгий болохыг мэдээлсэн [33]. Хавдрын дархлааны бичил орчинд цитотоксик эс, CD56 NK эс, NK эс болон CD8+ Т эсийн агууламж нэмэгдэх нь хавдрын дарангуйлах нөлөөний нэг шалтгаан байж болох юм [34]. Өмнөх судалгаагаар хавдрын нэвчилттэй CD4(+) T болон CD8(+) T-ийн өндөр түвшин нь удаан амьдрах хугацаатай холбоотой болохыг харуулсан [35]. CD8 Т эсийн нэвчилт муу, неоантигенийн ачаалал бага, дархлаа дарангуйлах өндөртэй хавдрын бичил орчин нь ICI эмчилгээнд хариу үйлдэл үзүүлэхгүй байхад хүргэдэг [36]. Эрсдлийн оноо нь CD8+ Т эс болон NK эсүүдтэй сөрөг хамааралтай болохыг бид тогтоосон бөгөөд энэ нь эрсдэл өндөртэй өвчтөнүүд ICI эмчилгээнд тохиромжгүй бөгөөд тавилан муутай байж болохыг харуулж байна.
CD161 нь байгалийн алуурчин (NK) эсийн маркер юм. CD8+CD161+ CAR-ээр дамжуулсан Т эсүүд нь HER2+ нойр булчирхайн сувгийн аденокарцинома ксенотрансплантацийн загварт in vivo хавдрын эсрэг үр нөлөөг сайжруулдаг [37]. Дархлааны хяналтын цэгийн дарангуйлагчид нь цитотоксик Т лимфоцитын холбоотой уураг 4 (CTLA-4) болон программчилсан эсийн үхлийн уураг 1 (PD-1) / программчилсан эсийн үхлийн лиганд 1 (PD-L1) замыг чиглүүлдэг бөгөөд олон чиглэлээр маш их боломжтой. CTLA-4 болон CD161 (KLRB1)-ийн илэрхийлэл нь өндөр эрсдэлтэй бүлгүүдэд бага байдаг нь өндөр эрсдэлтэй оноотой өвчтөнүүд ICI эмчилгээнд хамрагдах боломжгүй байж болохыг харуулж байна. [38]
Өндөр эрсдэлтэй өвчтөнүүдэд тохиромжтой эмчилгээний сонголтыг олохын тулд бид янз бүрийн хорт хавдрын эсрэг эмүүдийг шинжилж, PAAD-тай өвчтөнүүдэд өргөн хэрэглэгддэг паклитаксел, сорафениб, эрлотиниб нь PAAD-тай өндөр эрсдэлтэй өвчтөнүүдэд тохиромжтой байж болохыг тогтоожээ. [33]. Жан нар ДНХ-ийн гэмтлийн хариу урвалын (DDR) зам дахь мутаци нь түрүү булчирхайн хорт хавдартай өвчтөнүүдэд тавилан муудахад хүргэдэг болохыг тогтоожээ [39]. Нойр булчирхайн хорт хавдар Olaparib Ongoing (POLO) туршилтаар нойр булчирхайн сувгийн аденокарцинома болон үр хөврөлийн BRCA1/2 мутацитай өвчтөнүүдэд платинум дээр суурилсан химийн эмчилгээний эхний ээлжийн дараа олапарибаар арчлах эмчилгээ нь плацеботой харьцуулахад даамжиралгүй амьдрах хугацааг уртасгасан болохыг харуулсан [40]. Энэ нь энэ дэд бүлгийн өвчтөнүүдэд эмчилгээний үр дүн мэдэгдэхүйц сайжирна гэсэн мэдэгдэхүйц өөдрөг үзлийг төрүүлж байна. Энэхүү судалгаанд AZD.2281 (олапариб)-ийн IC50 утга нь өндөр эрсдэлтэй бүлэгт өндөр байсан нь өндөр эрсдэлтэй бүлгийн PAAD өвчтөнүүд AZD.2281-ийн эмчилгээнд тэсвэртэй байж болохыг харуулж байна.
Энэхүү судалгааны урьдчилсан загварууд нь урьдчилсан сайн үр дүнг өгдөг боловч аналитик урьдчилсан мэдээнд үндэслэсэн болно. Эдгээр үр дүнг эмнэлзүйн өгөгдөлтэй хэрхэн баталгаажуулах нь чухал асуулт юм. Дурангийн нарийн зүү аспирацийн хэт авиан шинжилгээ (EUS-FNA) нь 85% мэдрэг чанар, 98% өвөрмөц чанар бүхий нойр булчирхайн хатуу болон гаднах гэмтлийг оношлох зайлшгүй арга болсон [41]. EUS нарийн зүү биопсийн (EUS-FNB) зүү гарч ирсэн нь голчлон FNA-тай харьцуулахад илүү өндөр оношлогооны нарийвчлал, гистологийн бүтцийг хадгалсан дээж авах, улмаар тодорхой оношлогоонд чухал ач холбогдолтой дархлааны эдийг бий болгох зэрэг давуу талууд дээр суурилдаг. тусгай будалт [42]. Уран зохиолын системчилсэн тоймоор FNB зүү (ялангуяа 22G) нь нойр булчирхайн массаас эдийг хураахад хамгийн өндөр үр ашигтай болохыг баталсан [43]. Эмнэлзүйн хувьд цөөн тооны өвчтөнүүд радикал мэс засалд хамрагдах боломжтой бөгөөд ихэнх өвчтөнүүд анхны оношлогооны үед мэс засал хийх боломжгүй хавдартай байдаг. Эмнэлзүйн практикт өвчтөнүүдийн зөвхөн цөөн хувь нь радикал мэс засалд тохиромжтой байдаг, учир нь ихэнх өвчтөнүүд анхны оношлогооны үед мэс засал хийх боломжгүй хавдартай байдаг. EUS-FNB болон бусад аргуудаар эмгэгийг баталгаажуулсны дараа хими эмчилгээ гэх мэт стандартчилагдсан мэс заслын бус эмчилгээг ихэвчлэн сонгодог. Бидний дараагийн судалгааны хөтөлбөр бол энэхүү судалгааны тавилан загварыг мэс заслын болон мэс заслын бус бүлэгт ретроспектив шинжилгээгээр турших явдал юм.
Ерөнхийдөө бидний судалгаагаар нойр булчирхайн хорт хавдартай өвчтөнүүдэд ирээдүйтэй тавилан үнэ цэнийг харуулсан хосолсон irlncRNA дээр суурилсан шинэ тавилан эрсдэлийн загварыг бий болгосон. Бидний тавилан эрсдэлийн загвар нь эмчилгээнд тохиромжтой PAAD өвчтэй хүмүүсийг ялгахад тусалж магадгүй юм.
Одоогийн судалгаанд ашигласан болон шинжилсэн өгөгдлийн багцыг холбогдох зохиогчоос боломжийн хүсэлтээр авах боломжтой.
Сүй Вэн, Гун X, Жуан Y. COVID-19 цар тахлын үед сөрөг сэтгэл хөдлөлийг сэтгэл хөдлөлийн зохицуулалтад өөрийгөө үнэлэх чадварын зуучлах үүрэг: хөндлөн огтлолын судалгаа. Int J Ment Health Nurs [сэтгүүлийн нийтлэл]. 2021.06.01;30(3):759–71.
Сүй Вэн, Гун X, Цяо X, Жан Л, Ченг Ж, Дон Ж, нар. Эрчимт эмчилгээний тасагт өөр шийдвэр гаргах талаарх гэр бүлийн гишүүдийн үзэл бодол: системчилсэн тойм. INT J NURS STUD [сэтгүүлийн нийтлэл; тойм]. 2023 01/01/2023;137:104391.
Винсент А, Херман Ж, Шулих Р, Хрубан Р.Х., Гоггинс М. Нойр булчирхайн хорт хавдар. Ланцет. [Сэтгүүлийн нийтлэл; судалгааны дэмжлэг, NIH, гадуурх; судалгааны дэмжлэг, АНУ-аас гадуурх засгийн газар; тойм]. 2011.08.13;378(9791):607–20.
Илич М, Илич И. Нойр булчирхайн хорт хавдрын тархвар судлал. Дэлхийн хоол боловсруулах эрхтний сэтгүүл. [Сэтгүүлийн нийтлэл, тойм]. 2016.11.28;22(44):9694–705.
Liu X, Chen B, Chen J, Sun S. Нойр булчирхайн хорт хавдартай өвчтөнүүдийн нийт амьд үлдэхийг урьдчилан таамаглах шинэ tp53-тэй холбоотой номограмм. BMC Cancer [сэтгүүлийн нийтлэл]. 2021-03-31;21(1):335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. Хими эмчилгээ хийлгэж буй бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдийн хорт хавдартай холбоотой ядаргаанд уусмалд чиглэсэн эмчилгээний нөлөө: санамсаргүй хяналттай туршилт. Хорт хавдрын сувилагч. [Сэтгүүлийн нийтлэл; санамсаргүй хяналттай туршилт; судалгааг АНУ-аас гадуурх засгийн газар дэмжсэн]. 2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Жан Чен, Жэн Вэн, Лу Ю, Шан Л, Сюй Донг, Пан Ю нар. Мэс заслын дараах карциноэмбрионы эсрэгтөрөгч (CEA)-ийн түвшин нь мэс заслын өмнөх хэвийн CEA түвшинтэй өвчтөнүүдэд бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын мэс заслын дараах үр дүнг урьдчилан таамаглаж байна. Орчуулгын хорт хавдрын судалгааны төв. [Сэтгүүлийн нийтлэл]. 2020.01.01;9(1):111–8.
Хонг Вэн, Лян Ли, Гу Ю, Ци Зи, Цю Хуа, Ян X нар. Дархлаатай холбоотой lncRNA нь шинэ гарын үсэг үүсгэж, хүний элэгний эсийн хавдрын дархлааны орчныг урьдчилан таамаглаж байна. Молекулын нуклеины хүчил [Сэтгүүлийн нийтлэл]. 2020 2020-12-04;22:937 – 47.
Тоффи РЖ, Жу Ю., Шулих РД Нойр булчирхайн хорт хавдрын дархлаа эмчилгээ: саад бэрхшээл ба нээлтүүд. Анн Ходоод гэдэсний мэс засалч [Сэтгүүлийн нийтлэл; тойм]. 2018.07.01;2(4):274–81.
Халл Р, Мбита З, Дламини З. Урт кодчилдоггүй РНХ (LncRNAs), вирусын хавдрын геномик ба гаж холболтын үйл явдлууд: эмчилгээний үр дагавар. AM J CANCER RES [сэтгүүлийн нийтлэл; тойм]. 2021 01/20/2021;11(3):866–83.
Ван Ж, Чен П, Жан Ю, Дин Ж, Ян Ю, Ли Х. 11-Умайн доторх хорт хавдрын тавилантай холбоотой lncRNA гарын үсгийг тодорхойлох нь. Шинжлэх ухааны ололт амжилт [сэтгүүлийн нийтлэл]. 2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Жиан С, Рен Х, Лю С, Лу З, Сюй А, Цин С, нар. Папилляр эсийн бөөрний эсийн хавдрын үед РНХ-тэй холбогддог уураг прогностик генүүд болон эмийн нэр дэвшигчдийн цогц шинжилгээ. жирэмсний үеийн. [Сэтгүүлийн нийтлэл]. 2021.01.2021;12:627508.
Ли X, Чен Ж, Ю К, Хуанг X, Лю З, Ван X нар. Аутофагитай холбоотой урт кодчилдоггүй РНХ-ийн шинж чанарууд нь хөхний хорт хавдрын тавиланг урьдчилан таамагладаг. жирэмсний үеийн. [Сэтгүүлийн нийтлэл]. 2021 оны 01-р сарын 20;12:569318.
Жоу М, Жан З, Жао Х, Бао С, Ченг Л, Сун Ж. Дархлаатай холбоотой зургаан lncRNA гарын үсэг нь олон хэлбэртэй глиобластомын тавилан сайжирдаг. MOL Neurobiology. [Сэтгүүлийн нийтлэл]. 2018.05.01;55(5):3684–97.
Ву Б, Ван К, Фэй Ж, Бао Ү, Ван Х, Сонг З, нар. Нойр булчирхайн хорт хавдартай өвчтөнүүдийн амьд үлдэхийг урьдчилан таамагласан шинэ три-lncRNA гарын үсэг. ОНКОЛЫН ТӨЛӨӨЛӨГЧИД. [Сэтгүүлийн нийтлэл]. 2018.12.01;40(6):3427–37.
Луо С, Лин К, Ху С, Жу Х, Жу Ж, Жу З. LINC01094 нь хөвөн miR-577-ээр дамжуулан LIN28B экспресс болон PI3K/AKT замыг зохицуулснаар нойр булчирхайн хорт хавдрын явцыг дэмждэг. Mol Therapeutics – Нуклейн хүчил. 2021;26:523–35.
Лин Ж, Жай Х, Зоу С, Сюй З, Жан Ж, Жиан Л, нар. lncRNA FLVCR1-AS1 болон KLF10-ийн хоорондох эерэг хариу үйлдэл нь PTEN/AKT замаар дамжин нойр булчирхайн хорт хавдрын явцыг дарангуйлж болзошгүй. J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1).
Жоу X, Лю X, Зенг X, Ву Д, Лю Л. Элэгний эсийн хавдрын нийт амьд үлдэхийг урьдчилан таамаглах арван гурван генийг тодорхойлох нь. Biosci Rep [сэтгүүлийн нийтлэл]. 2021.04.09.2021.
Нийтэлсэн цаг: 2023 оны 9-р сарын 22